İçinde Yaşayan Yabancı: Anneye Kalan Hücreler

Bölüm metni

Beyninizin bir köşesinde, size ait olmayan bir hücre olabilir. Otuz yıl önce doğurduğunuz çocuktan kalmış, hâlâ yaşayan, hâlâ bölünen bir hücre. Peki orada ne yapıyor — tamir mi ediyor, yoksa bağışıklık sisteminizi size karşı mı çeviriyor?

1893'te Leipzig'de bir patolog, mikroskobunun altında orada olmaması gereken bir şey görüyordu. Georg Schmorl, eklampsi yüzünden hayatını kaybetmiş 17 kadının otopsisini yapmıştı; eklampsi, gebeliğin sonlarında tansiyonun tırmanmasıyla başlayıp nöbetlere varan, o yıllarda çoğu zaman öldüren bir tabloydu. Schmorl akciğerlere baktığında 17 vakanın 14'ünde tuhaf hücrelerle karşılaştı. İri, birden fazla çekirdekli, akciğer dokusuna hiç benzemeyen hücreler. Ama bir şeye benziyorlardı: plasentaya. Yani kadının kendi dokusuna değil, karnındaki bebeğin dokusuna.

Schmorl bu bulguyu bir hastalık mekanizması olarak okudu. Ona göre plasentadan kopan parçalar annenin damarlarına karışıyor, akciğerde tıkanma yaratıyor ve eklampsiyi tetikliyordu. Yanlış bir çıkarım değildi; hücrelerin oraya gerçekten plasentadan geldiğini doğru tespit etmişti. Fakat sorduğu soru dardı. Bebeğin hücrelerinin annenin kanına karışmasının, hasta olmayan gebelerde de olup olmadığını, olduysa ne kadar sürdüğünü sormadı. O soru yaklaşık yetmiş yıl havada kaldı.

1969'da Amerika'da bir araştırma ekibi, kinakrin adlı bir boyayla çalışıyordu. Bu boya Y kromozomuna tutunduğunda, hücre çekirdeğinin içinde küçük, parlak bir nokta gibi ışıyordu. Ekip, gebe kadınların kanından aldıkları akyuvarlara baktı ve bazılarında o parlak noktayı gördü. Kadının kendi hücrelerinde Y kromozomu olamazdı; demek ki o hücreler kadına ait değildi. Karnındaki bebeğin, erkek bir bebeğin hücreleriydi. Araştırmacılar bu yöntemle, doğumdan önce, yalnızca annenin kanına bakarak bebeğin cinsiyetini kayda değer bir isabetle tahmin edebildiklerini bildirdiler.

Yine de bu, insanı sarsan bir sonuç değildi. Gebelik sürerken anne ile bebek arasında yoğun bir alışveriş olduğu zaten biliniyordu. Boru açıksa, içinden bir şeylerin geçmesi şaşırtıcı sayılmazdı. Asıl soru şuydu: doğum bittikten, göbek bağı kesildikten, plasenta atıldıktan sonra o hücrelere ne oluyordu?

Cevap 1996'da geldi ve hiç beklenen cevap değildi. Boston'daki Tufts Üniversitesi'nde çalışan Diana Bianchi ve ekibi, artık gebe olmayan 8 kadından kan aldı. Bu kadınların ortak özelliği, geçmişte erkek bebek doğurmuş olmalarıydı; kimisinin doğumu 6 ay önceydi, kimisininki çok daha eski. Araştırmacılar kanı akış sitometrisi denen bir düzenekten geçirdiler. Bu yöntem, hücreleri yüzeylerindeki moleküllere göre ayırıyor; yani "şu tip hücreleri bir kenara topla" demenizi sağlıyor. Ayrılan hücrelerin DNA'sında PCR ile Y kromozomuna özgü diziler arandı.

8 kadının 6'sında erkek DNA'sı bulundu. Ama asıl çarpıcı olan iki ayrıntıydı. Birincisi: erkek DNA'sı rastgele hücrelerde değil, CD34 denen işareti taşıyan hücrelerde çıkıyordu. CD34 taşıyan hücreler, kan sisteminin öncül hücreleridir; yani ömrünü tamamlayıp ölecek son ürünler değil, bölünüp yeni hücreler yapabilen atalardır. İkincisi: bu kadınlardan birinin en son doğurduğu oğlu, kan alındığı sırada 27 yaşındaydı.

Bunun anlamını yavaş yavaş açalım. Kadının kanında bulunan şey, 27 yıl önce kalmış bir DNA kalıntısı, bir enkaz parçası değildi. Yaşayan hücrelerdi. Üstelik kendini yenileyebilen türden hücreler. Yani o hücreler 27 yıl boyunca orada durmamıştı; büyük ihtimalle nesiller boyunca kendilerini kopyalayarak varlıklarını sürdürmüşlerdi. Kadının bedeni, çeyrek yüzyıldan uzun süredir, başka bir insanın hücrelerini besliyor ve çoğaltıyordu.

Bu olguya verilen ad mikrokimerizmdir. Kimera, Yunan mitolojisinde birden fazla hayvanın parçalarından oluşmuş yaratığın adıdır; biyolojide ise tek bir bedende iki farklı genetik kimliğin bir arada bulunmasını anlatır. Başına gelen "mikro" ise oranı işaret eder. Buradaki yabancı pay minicidir: çoğu ölçümde milyonda bir hücre ya da daha azı. Ama az olması, olmaması demek değildir. Ve az sayıda bir hücrenin biyolojide ne yapabileceği, sayısıyla değil, ne tür bir hücre olduğuyla ilgilidir.

Bir kez kanda bulununca kaçınılmaz soru geldi. Eğer bu hücreler kan dolaşımında geziniyorsa, dolaşımın uğradığı her yere de uğruyor olabilirler. Peki nereye yerleşiyorlar?

Önce nasıl geçtiklerini anlamak gerekiyor. Plasentayı çoğu insan bir duvar gibi düşünür: anne bir tarafta, bebek diğer tarafta, arada sızdırmaz bir zar. Gerçek bundan hayli farklı. Plasenta bir sınır değil, bir pazar yeridir. Bebek tarafından gelen trofoblast hücreleri rahim duvarına gömülür, annenin küçük atardamarlarını yeniden şekillendirir, onları genişletip kan akışını artırır. Anne ile bebeğin kanı doğrudan birbirine karışmaz, ama bu arayüz sürekli temas hâlindedir ve temasın olduğu her yerde hücre kopar.

Bu trafik gebeliğin 6. haftası dolaylarında başlar, gebelik ilerledikçe artar ve iki yönlüdür. Bebekten anneye, anneden bebeğe. Miktar olarak son derece küçüktür; gebeliğin sonuna doğru annenin her mililitre kanında bebeğe ait yalnızca birkaç hücre bulunduğu tahmin edilir. Doğumdan sonra bu hücrelerin büyük çoğunluğu haftalar içinde temizlenir.

Burada bir ayrımı netleştirmek gerekiyor, çünkü sık karıştırılıyor. Annenin kanında bebeğe ait serbest DNA parçacıkları da dolaşır ve bugün gebelikte yapılan kansız tarama testlerinin dayanağı tam olarak budur. Ama o parçacıklar hücre değildir, kırık DNA parçalarıdır ve doğumdan sonra saatler içinde ortadan kalkarlar. Onlarca yıl kalan şey DNA değil, hücredir. Kalıcılığı mümkün kılan da budur.

Peki neden bazıları kalabiliyor? İki cevap var. Birincisi hücrenin cinsi. Geçenlerin bir kısmı, ömrü belli olgun hücreler değil, öncül hücrelerdir; bunlar kemik iliğinde kendilerine yer bulabilir ve orada uzun ömürlü bir rezerv gibi durabilirler. Kemik iliği, bu hücrelerin onlarca yıl boyunca nasıl yeniden ortaya çıkabildiğini açıklayan en güçlü adaydır. İkinci cevap annenin bağışıklık durumudur. Bebeğin genomunun yarısı anneye yabancıdır ve gebeliğin sürebilmesi için annenin bağışıklık sistemi zaten bu yabancılığa göz yumacak biçimde ayarlanır. O gevşek pencere açıkken içeri giren bir hücre, sonradan kendine ait bir sessizlik alanı bulabiliyor.

Nerelere gittiklerine gelince: sonraki yıllarda kadın bedeninin hemen her yerinde bulundular. Karaciğer, tiroit, deri, kalp, akciğer, dalak, meme dokusu, kemik iliği. 2012'de yayımlanan bir çalışma ise bu listeyi beklenmedik bir yere taşıdı. Araştırmacılar, 32 ile 101 yaş arasında ölmüş 59 kadının beyin dokusunu inceledi ve 37'sinde, yani yaklaşık yüzde 63'ünde Y kromozomuna ait DNA buldu. Bu hücreler tek bir noktada kümelenmiş değildi; beynin farklı bölgelerine dağılmışlardı. Y kromozomu taşıyan en yaşlı kadın 94 yaşındaydı. Bunun anlamı şuydu: kan ile beyin arasındaki o çok korunaklı geçit, bebeğin hücrelerine kapalı değil.

Bu hücreler gittikleri yerde hareketsiz de durmuyorlar. Hepatit C'si olan bir kadının karaciğerinde, erkek kökenli hücrelerin karaciğer hücresi görünümü ve işlevi kazanmış olduğu bildirildi. Tiroitte, hücrelerin bez yapısının içine yerleşerek folikül duvarının parçası hâline geldiği gözlendi. Sezaryen izlerinde, çevre deriye kıyasla bebeğe ait hücrelerin yoğunlaştığı görüldü. Yani hücre yalnızca saklanmıyor; bulunduğu dokunun kimliğine bürünüyor.

Trafiğin ters yönü de aynı derecede önemli. Annenin hücreleri de bebeğe geçer ve çocukta yetişkinliğe kadar kalabilir. Bu, mikrokimerizmi anneliğe özgü bir olgu olmaktan çıkarır: erkek olsun kadın olsun, hepimiz annemizden kalma birkaç hücre taşıyor olabiliriz. Dahası, bir anne kendi annesinden kalan hücreleri ve önceki gebeliklerinden kalan hücreleri de taşıdığı için, bir bebeğe anneannesine ya da ağabeyine ait hücrelerin geçmesi kuramsal olarak mümkündür ve insanda bunu destekleyen bulgular vardır. Beden, ölçülebilir ama son derece küçük bir soy ağacı arşivi gibi davranıyor.

Son bir uyarı da alanın kendi yöntemine dair. Bütün bu çalışmaların Y kromozomuna yaslanmasının nedeni pratiktir: Y, kadın bedeninde tartışmasız bir "yabancı" işaretidir, aramak kolaydır. Ama bu, iki sapma yaratır. Birincisi, Y taşıyan bir kadının mutlaka oğul doğurmuş olması gerekmez; fark edilmemiş erken bir düşük, sonlandırılmış bir gebelik, gebeliğin başında kaybolmuş bir ikiz, annesi üzerinden geçmiş bir ağabey hücresi ya da bir kan nakli de aynı izi bırakabilir. İkincisi, kız bebekler de annelerinde hücre bırakır; onları ayırt edecek kolay bir işaret olmadığı için literatür oğullar üzerinden şekillenmiştir. Yani bugün elimizdeki tablo, olgunun tamamı değil, kolay görülebilen yarısıdır.

Buraya kadar anlatılanlar üzerinde geniş bir uzlaşı var. Hücreler geçiyor, kalıyor, yerleşiyor. Tartışma bundan sonra başlıyor ve otuz yıldır kapanmadı: bu hücreler ne işe yarıyor? Dost mu, düşman mı, yoksa hiçbiri mi?

Karanlık yorumun ilk güçlü delili 1998'de geldi. Seattle'daki Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi'nden Lee Nelson ve ekibi, İngiliz tıp dergisi Lancet'te, sistemik skleroz hastası kadınlarda bebeğe ait hücrelerin sağlıklı kadınlara kıyasla hem daha sık hem daha yüksek miktarda bulunduğunu bildirdi. Sistemik skleroz, halk arasında sertleşme hastalığı olarak da bilinen, derinin kalınlaşıp gerildiği, iç organlarda bağ dokusunun arttığı bir bağışıklık hastalığıdır. Bu bulguyu düşündürücü kılan, hastalığın görüntüsüydü: nakil sonrası vericinin bağışıklık hücrelerinin alıcıya saldırdığı tabloya, yani graft-versus-host hastalığına şaşırtıcı biçimde benziyordu. Aynı çalışmada ikinci bir ipucu daha vardı. Hasta kadınların doğurdukları çocukla doku tipi uyumu, sağlıklı kadınlara göre daha sıktı. Uyumlu bir çocuğun hücreleri annenin bağışıklık denetiminden daha kolay sıyrılıyor olabilirdi. Benzer bulgular bağışıklık kaynaklı tiroit hastalıklarında da rapor edildi. Ters yönde de: tip 1 diyabetli kişilerin pankreasında annelerine ait hücreler bulundu.

Ama bu delil, göründüğü kadar kesin değil. Çünkü aynı hücreler tamamen sağlıklı kadınların dokularında da, hem de sıklıkla bulunuyor. Bulunmak suçlu olmak değildir. Üstelik iltihaplı bir dokuda bu hücrelerin birikmesinin çok daha sıradan bir açıklaması var: iltihap zaten öncül hücreleri çağırır. Yangın yerinde itfaiyeci görmek, yangını itfaiyecinin çıkardığı anlamına gelmez.

Aydınlık yorumun en dikkat çekici delili bir hayvan deneyinden geldi. 2012'de yayımlanan bir çalışmada araştırmacılar, gebe farelerde kalp krizi oluşturdular; taşıdıkları yavruların hücreleri ise yeşil floresan bir proteinle işaretlenmişti, yani mikroskop altında ışıyorlardı. Yavruya ait hücreler annenin kalbinde rastgele dağılmadı; özellikle hasarlı bölgeye yığıldılar ve orada kalp kası hücresine, damar iç yüzeyi hücresine ve düz kas hücresine dönüştüler. Bu sonuç etkileyici, ancak sınırlarını söylemek şart: deney faredeydi ve hücrelerin oranı, insanda anlamlı bir onarım sağlayacak düzeyde olduğunu gösterecek kadar yüksek değildi.

Kanser tarafında da benzer bir ipucu var. 2007'de yine Hutchinson Merkezi'nden bir grup, 35'i meme kanseri hastası, 47'si sağlıklı olmak üzere 82 kadının kanına baktı ve erkek DNA'sını sağlıklı grupta belirgin biçimde daha sık buldu. Bir okuma şöyle diyor: bu hücreler bağışıklık denetimine katkı yapıyor ve koruyucu bir etki sağlıyor olabilir. Bir diğeri ise tam tersini öneriyor: belki kanserin kendisi ya da tedavisi bu hücreleri azaltıyordur. Sonraki çalışmalar iki yönde de sonuçlar verdi; soru açık.

Üçüncü bir çerçeve, tartışmayı sağlık-hastalık ekseninden çıkarıp evrime taşıyor. Anne ile bebeğin çıkarları büyük ölçüde örtüşür ama tamamen değil. Bebek, annenin uzun vadede vermeye ayarlı olduğundan biraz daha fazla kaynak çekmeye ayarlıdır; bu gerilim plasentanın salgıladığı hormonlarda, gebelikte tansiyonun ve kan şekerinin değişmesinde zaten görünür. David Haig'in ortaya koyduğu bu bakış, 2015'te Amy Boddy ve arkadaşlarının yaptığı bir derlemeyle mikrokimerizme uzatıldı. Öneri şuydu: doğumdan sonra annede kalan hücreler, çocuğun çıkarına çalışan küçük temsilciler gibi davranıyor olabilir; örneğin meme dokusuna yerleşip süt üretimini destekleyebilir. Bunun bir varsayım olduğunu açıkça söylemek gerekir. İnsanda, bebeğe ait bir hücrenin annenin fizyolojisini kendi lehine yönlendirdiğini gösteren bir deney yoktur. Bu, veriyi düzenleyen bir çerçevedir, kanıtlanmış bir mekanizma değil.

Tartışmanın neden bu kadar uzun sürdüğü de aslında teknik bir hikâye. Milyonlarca hücrenin arasından birkaç tanesini saymaya çalışıyorsunuz; laboratuvarlar farklı yöntemler kullandığı için sayılar birbiriyle kolay kolay karşılaştırılamıyor; ölçüm oğullar üzerinden yapıldığı için tablonun yarısı karanlıkta kalıyor; ve en önemlisi, insanda deney yapamadığınız için hücrenin sebep mi, sonuç mu, yoksa sadece seyirci mi olduğunu ayırt etmek çok zor.

Bütün bu belirsizliğin içinde kesin olan ve belki de en kalıcı olan şey, olgunun kavramsal etkisi. Bağışıklık biliminin kurucu eğretilemesi "kendi" ile "yabancı" ayrımıdır: beden, kendine ait olmayanı tanıyıp temizleyen kapalı bir sistem olarak anlatılır. Mikrokimerizm bu resmi bozuyor. Sınır hiçbir zaman tam mühürlenmiyor; bedende, bağışıklık sisteminin bile bile katlandığı kalıcı bir yabancı payı var. Bu yalnızca felsefi bir ayrıntı değil. Anne ile çocuk arasında yapılan organ nakillerinde bazı beklenmedik uyum örüntülerinin, tarafların birbirinin hücrelerini önceden tanıyor olmasıyla ilgili olabileceği ciddi biçimde tartışılıyor.

Yani bir kadın yetmişli yaşlarında, kemik iliğinde, karaciğerinde, belki beyninde, onlarca yıl önceki bir gebelikten kalan birkaç hücre taşıyor olabilir. O hücrelerin orada ne yaptığını henüz bilmiyoruz: sessiz bir konuk mu, nöbet tutan bir bekçi mi, yoksa yavaş işleyen bir sorun mu. Bildiğimiz şey, bir bedenin nerede bitip nerede başladığının sandığımız kadar net olmadığı.

Nöron Bilim'de bugünkü bölümün sonuna geldik. Yeni bir hikâyede yeniden buluşmak üzere.