Bilinci Kapatan İlaç: Nasıl Çalıştığını Kimse Bilmiyor

Bölüm metni

Bir doktor koluna şeffaf bir sıvı veriyor; on saniye sonra "sen" ortadan kayboluyorsun. Saatler sonra geri geldiğinde arada hiçbir şey yok — rüya bile değil, kesilmiş bir film şeridi. Tıbbın en çok kullandığı mucizelerden birinin nasıl çalıştığını, bugün hâlâ kimse tam olarak bilmiyor.

Periyodik cetvelin en sağ sütununda, kimyanın neredeyse hiçbir şey yapmadığı bir aile durur. Soy gazlar. Dış elektron kabukları dolu olduğu için başka atomlarla bağ kurmaya istekleri yoktur; yüz yıl boyunca kimyagerler bu gazlarla tek bir bileşik bile yapamadı. Ksenon da bu ailenin ağır üyelerinden biri. Renksiz, kokusuz, tepkimeye girmeyen bir gaz.

1951'in Mayıs ayında, Iowa'daki bir üniversite hastanesinde, Stuart Cullen ve Erwin Gross adında iki hekim bu gazı oksijenle karıştırıp iki hastaya solutu. Biri 81 yaşında bir erkek, diğeri 37 yaşında bir kadındı. İkisi de ameliyat oldu. İkisi de bilincini yitirdi, ağrı duymadı, sonra uyandı. Dolaşımları bozulmadı, nabızları düşmedi. Hiçbir moleküle bağlanmayan, vücutta hiçbir kimyasal tepkimeye girmeyen bir gaz, bir insanın bilincini kapatmıştı.

Bu tek başına çarpıcı bir olgu. Ama asıl rahatsız edici tarafı şu: eğer bilinci kapatmak için kimyasal bir tepkime bile gerekmiyorsa, bunu yapan şey nedir?

Soru 1951'de yeni değildi. Genel anestezi 1846'da, Boston'da bir ameliyathanede, William Morton'ın eter buharıyla bir hastayı uyutmasıyla tıbba girdi. O günden bu yana insanlık, ne yaptığını tam olarak bilmediği bir işlemi milyarlarca kez uyguladı. Bugün dünyada yılda 300 milyonun üzerinde ameliyat yapılıyor ve bunların büyük kısmında birine, bilincini geçici olarak ve geri döndürülebilir biçimde söndüren bir madde veriliyor. Kalp durmuyor, solunum destekleniyor, beyin hücreleri ölmüyor. Sadece "orada biri olma hâli" kayboluyor ve birkaç saat sonra geri geliyor. Modern tıbbın en rutin işlemlerinden biri, aynı zamanda en az anlaşılmış olanı.

19. yüzyılın sonunda bu soruya çok zarif görünen bir cevap verildi. 1899'da Marburg'da çalışan Hans Horst Meyer ve neredeyse aynı anda Zürih'te çalışan Charles Ernest Overton, birbirlerinden bağımsız olarak aynı örüntüyü fark ettiler. Eter, kloroform, azot protoksit, çeşitli alkoller, birbirine hiç benzemeyen onlarca madde alıp her birinin bayıltıcı gücünü ölçtüler. Sonra aynı maddelerin zeytinyağında ne kadar çözündüğüne baktılar. İki liste üst üste oturuyordu.

Bir madde yağda ne kadar iyi çözünüyorsa, o kadar az miktarı bilinci kapatmaya yetiyordu. Üstelik bu ilişki dar bir aralıkta değil, gücün on binlerce katlık değişimi boyunca düz bir çizgi gibi gidiyordu. Biyolojide bu temizlikte bir bağıntı nadirdir. Fizik yasalarına benzediği için de öyle adlandırıldı: Meyer-Overton kuralı.

Yorum kendiliğinden geliyordu. Hücrelerin dış zarı yağlı bir tabakadır. Anestezikler kana karışıyor, beyne ulaşıyor ve bu yağlı zarın içinde eriyor olmalıydı. İçeride biriken yabancı moleküller zarı hafifçe şişiriyor, kalınlaştırıyor, akışkanlığını bozuyor; zara gömülü olan kanallar da bu bozulmuş ortamda düzgün çalışamıyordu. Bilinç, bir bakıma, beyin zarlarının şişmesiyle kapanıyordu. Buna kritik hacim varsayımı dendi.

Bu fikrin ikna edici bir kanıtı da vardı. Anestezik verilerek uyutulmuş kurbağa larvaları yüksek basınç altına konduğunda uyanıyorlardı. Basınç, şişmiş zarı geri sıkıştırıyor gibi görünüyordu; tam da kuramın öngördüğü şey. 20. yüzyılın büyük bölümünde ders kitaplarındaki cevap buydu: anestezikler zarda erir, zar bozulur, bilinç gider. Ksenonun hiçbir tepkimeye girmeden bayıltması da bu resme kusursuz uyuyordu, çünkü erimek için tepkimeye girmek gerekmez.

Tek sorun şuydu: bu cevap yanlıştı.

Çatlaklar, kuralın en güçlü göründüğü yerden geldi. Meyer-Overton bağıntısını sınamak için kimyacıların kullandığı klasik yöntem, bir maddeyi alıp zincirine tek tek karbon eklemektir. Alkollerde bunu yaparsınız: her eklenen karbon molekülü biraz daha yağsever yapar, dolayısıyla kural her adımda biraz daha güçlü bir bayıltıcı öngörür. Deney tam da bunu verir. Bir yere kadar.

Zincir 12-13 karbona ulaştığında, bayıltıcı etki kademeli olarak azalmaz; birdenbire yok olur. Yağda çözünürlük artmaya devam eder, ama molekül artık kimseyi uyutmaz. Buna kesme etkisi dendi ve tam olarak neden rahatsız edici olduğu üzerinde durmaya değer: bir yağ tabakası, içinde eriyen molekülün kaç karbonu olduğunu bilemez. Ona her boyda molekül girer. Belli bir boyu geçince kapanan bir şey, tabaka değil, boşluktur. Belirli ölçüleri olan bir cep.

İkinci çatlak daha da doğrudandı. Kimyagerler, zeytinyağı kuralına göre güçlü birer anestezik olması gereken bir dizi halojenli bileşik ürettiler. Bunlar yağda beklendiği gibi çözünüyordu ama denekleri hareketsizleştirmiyordu. Literatürde bunlara hareketsizleştirmeyenler denir ve varlıkları başlı başına bir çürütmedir: yağda çözünmek, bayıltmak için yeterli değildir.

Üçüncü çatlak, kuralın tabutuna çakılan çividir. İzofluran adlı yaygın bir anestezik, birbirinin ayna görüntüsü olan iki biçimde bulunur; tıpkı sağ ve sol el gibi. İki biçimin atom sayısı, ağırlığı, kaynama noktası ve yağda çözünürlüğü tamamen aynıdır. Yağ için bu iki molekül ayırt edilemez. Ama sinir hücrelerinin iyon kanalları üzerinde biri diğerinden kabaca iki kat güçlü çıktı. Bu farkı yağ açıklayamaz, çünkü yağ tabakasının sağı solu yoktur. Proteinlerin vardır.

1984'te Nicholas Franks ve William Lieb bu düşünceyi sonuna kadar götürdüler ve akla gelebilecek en tuhaf deneyi yaptılar. Ateşböceklerinin ışık üretmesini sağlayan enzimi, lusiferazı aldılar. Bu enzim bir hücre zarında durmaz; suda çözünen, yalıtılmış bir proteindir. Ona anestezik verdiler. Enzim, ameliyatta kullanılan derişimlerde, tam da beklenen sırayla çalışmayı bıraktı; üstelik alkollerdeki o esrarengiz kesme etkisini de aynen gösterdi. Ortada zar yoktu. Şişecek bir şey yoktu. Sadece bir proteinin üzerindeki yağsı bir cep vardı.

Meyer-Overton kuralı böylece anlamını değiştirdi. Yanlış bir ölçüm değildi; yanlış yorumlanmış bir ölçümdü. Yağda çözünürlük, bir molekülün bilinci kapattığını değil, proteinlerin derinliklerindeki yağsı ceplere ulaşabildiğini haber veriyordu. Kural bir hedefi değil, bir adresi tarif ediyormuş.

Ardından hedefler tek tek bulundu. Propofol ve etomidat, beynin başlıca fren sistemi olan GABA-A alıcılarına bağlanıp freni güçlendiriyor: aynı sinyal geldiğinde hücre daha uzun süre susturuluyor. Ketamin, azot protoksit ve evet, ksenon, bambaşka bir kapıdan giriyor; 1998'de Franks ve ekibinin gösterdiği gibi ksenon, uyarıcı NMDA alıcılarını engelliyor. Bazı uçucu anestezikler ise sinir hücrelerinin dinlenme durumunu ayarlayan iki gözenekli potasyum kanallarını açıyor.

Bunun sadece bir laboratuvar korelasyonu olmadığını gösteren deney, farelerle yapıldı. Araştırmacılar GABA-A alıcısının belirli bir alt biriminde tek bir amino asidi değiştirilmiş fareler üretti. Tek bir harflik değişiklik. Bu farelerde etomidat ve propofol hareketsizleştirme gücünü büyük ölçüde yitirdi, ama uçucu anestezikler etkisini büyük ölçüde korudu. Yani "anestezi" tek bir mekanizma değil; her ilaç kendi kapısından giriyor ve bu kapılar birbirinden farklı. Son yıllarda yüksek çözünürlüklü görüntüleme yöntemleri, propofolün ve etomidatın bu alıcılardaki ceplerine oturmuş hâlini doğrudan görüntüleyecek kadar ilerledi.

Yağ fikri de tam anlamıyla ölmedi; değiştirilmiş biçimde geri döndü. 2020'de Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri dergisinde yayımlanan bir çalışma, anesteziklerin hücre zarındaki yağ kümelerinin düzenini bozarak bir enzimi serbest bıraktığını, açığa çıkan sinyal molekülünün de potasyum kanallarını açtığını öne sürdü. Yani yol yine zardan geçiyor olabilir, ama zar şiştiği için değil, bir sinyal zincirini tetiklediği için. Bu görüş şu an tartışmalıdır; alanda uzlaşılmış bir sonuç değil, sınanmakta olan bir iddia olarak durur.

Ve tüm bu bilgi birikimine rağmen ortada duran boşluk şudur: bir cebin nerede olduğunu bilmek, bilincin neden söndüğünü açıklamaz. Bir alıcının etkisi yüzde 30 arttı diyelim. Bu neden yaşanan dünyanın tamamen ortadan kalkmasına yol açsın? Cevap tek bir hücrede değil, hücrelerin birbirine ne söylediğinde olmalı.

Bu yüzden son yirmi yılda soru yer değiştirdi. Artık asıl merak edilen, molekülün hangi proteine bağlandığı değil, beynin bütün olarak nasıl bir duruma geçtiği.

İşin en öğretici kısmı, uyutma anı değil, uyanma anı. Sezgi, anesteziyi bir müzik kutusunun kurgusu gibi düşünmemizi söyler: ilaç bitince beyin kaldığı yerden devam eder. Gerçek bu değil. 2010'da Max Kelz ve ekibinin yaptığı ölçümler, bir canlının bilincini yitirdiği ilaç derişiminin, bilincini geri kazandığı derişimden sistematik olarak yüksek olduğunu gösterdi. Yani inişle çıkış aynı yoldan gitmiyor; arada bir eşik, bir direnç var. Bu olguya sinirsel eylemsizlik adı verildi. Beyin, uyanıklığı da uyanıksızlığı da kendi başına tutunabilen birer durum olarak koruyor ve aralarındaki geçiş bedava değil.

Bunun devamı daha da şaşırtıcı. Uyanma pasif bir süreç olmadığına göre, hızlandırılabilir olması gerekir. 2011'de Ken Solt ve Emery Brown'ın ekibi bunu denedi: anestezi altındaki sıçanlara, ilacı kesmeden, beynin uyanıklık devrelerini uyaran bir madde verdiler. Hayvanlar, kandaki anestezik düzeyi hâlâ yüksekken uyandı. Uyanmak, ilacın gitmesini beklemek değilmiş; beynin o eşiği yeniden geçmesiymiş ve ona bu konuda yardım edilebiliyor.

Peki bu geçişi dışarıdan görebilir miyiz? Yıllarca ameliyathanede anestezinin derinliği, hastanın ne kadar ilaç aldığına ve nabız gibi dolaylı işaretlere bakarak tahmin edildi. Oysa Brown ve Patrick Purdon'ın çalışmaları, beynin elektriksel etkinliğinin çok daha doğrudan konuştuğunu gösterdi. Propofol verilen bir insanda alnın üzerindeki elektrotlar önce belirgin bir alfa salınımı, altında da çok yavaş bir dalgalanma yakalar. Kritik nokta şu: bilinç kaybının tam olduğu anda bu iki ritmin birbirine tutunma biçimi kayar; hızlı salınım, yavaş dalganın farklı bir evresine kilitlenir. Ekranda gözle görülür bir geçiş olur.

Ve her ilaç farklı bir imza bırakır. Ketamin altındaki beyin propofol altındakine hiç benzemez; yavaşlamak yerine yüksek frekanslı, kopuk kopuk bir etkinliğe geçer. Deksmedetomidin, doğal uykunun iğciklerine benzeyen desenler üretir. Buradan çıkan sonuç, mekanizma tartışmasıyla birebir örtüşür: "bilinçsizlik" tek bir durum değil, farklı yollardan varılan birkaç farklı durumdur.

Bunun hasta için doğrudan bir karşılığı var. Birleşik Krallık ve İrlanda'da yürütülen ve 5. Ulusal Denetim Projesi adıyla bilinen geniş çaplı inceleme, hastaların ameliyat sırasında uyanık kaldıklarını fark etmesini kapsayan olayların sıklığını yaklaşık 19 binde 1 olarak buldu. Kas gevşetici kullanılan ameliyatlarda bu oran 8 binde 1'e çıkıyordu, kullanılmayanlarda ise yüz binde 1'in altına düşüyordu. Vakaların üçte ikisi de ameliyatın ortasında değil, uyutma ve uyandırma anlarında, yani geçişin en kırılgan olduğu dakikalarda yaşanmıştı. İlacın miktarını değil beynin kendisini okumak, bu yüzden akademik bir incelik değil.

Hikâyenin bugüne uzanan en beklenmedik sonucu ise ameliyathanenin dışında. Marcello Massimini ve ekibi, beyne kafa derisinin üzerinden kısa bir manyetik darbe göndermeyi ve ardından ortaya çıkan elektriksel yankıyı kaydetmeyi denedi. Bir zile vurup sesin nasıl dağıldığını dinlemek gibi. Uyanık bir beyinde darbe, karmaşık ve öngörülemez bir örüntü hâlinde geniş bir alana yayılır, geri döner, dağılır. Derin uykuda ya da anestezi altında aynı darbe kısa, basit, hep aynı biçimde sönen bir yanıt üretir. Bu yankının ne kadar sıkıştırılabilir olduğunu ölçen sayıya tedirginlik uyandırıcı bir sadelikle karmaşıklık indeksi denildi ve 2013'te yayımlanan sonuçlar, indeksin uyanıklığı bilinçsizlikten güvenilir biçimde ayırdığını gösterdi.

Asıl önemi burada başlıyor. Aynı ölçüm, ağır beyin hasarı geçirmiş, konuşamayan, komut alamayan, dışarıdan bakıldığında yanıtsız görünen hastalara uygulandığında, bazılarında uyanık beyne özgü karmaşık yankıyı buldu. Anesteziyi anlamak için geliştirilen bir yöntem, cevap veremeyen bir insanın içeride olup olmadığını sormanın bir yoluna dönüştü.

Molekülden yaşantıya uzanan zinciri hâlâ tek bir cümlede kuramıyoruz. Bilinen, bir alıcı kapısının bir molekülle nasıl açıldığı; bilinen, beynin bütününün o sırada nasıl bir desene girdiği; bilinmeyen, bu ikisinin arasındaki katman. Ama 1846'dan bu yana cehaletin biçimi değişti. Artık "hiçbir fikrimiz yok" demiyoruz; eksik halkanın tam olarak nerede durduğunu gösterebiliyoruz. Bilimde bu, çoğu zaman cevabın kendisinden daha değerli bir kazanımdır.

Nöron Bilim'de bugünkü bölümün sonuna geldik. Yeni bir hikâyede yeniden buluşmak üzere.